prof. dr hab. n. med. Jacek Sieradzki

Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Skróty: ADA – American Diabetes Association, EASD – Europejskie Towarzystwo Badań nad Cukrzycą

Niewątpliwie grupą nowych leków, które zyskują na znaczeniu i podlegają intensywnemu badaniu, są cząsteczki hamujące kotransporter sodowo glukozowy typu 2, czyli tzw. flozyny. Liczba tych leków, mających już nazwy własne (dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna, ipragliflozyna, remogliflozyna), jak i oznaczonych jeszcze wyłącznie symbolami (LX4211, PF 04 971 729), ciągle rośnie, a korzyści, oprócz obniżenia glikemii, w postaci redukcji masy ciała czy obniżenia ciśnienia tętniczego, wydają się przewyższać skutki uboczne w postaci częstszego występowania zakażeń narządów moczowo płciowych.43 Najwięcej dostępnych danych dotyczy już zarejestrowanej dapagliflozyny. Wykazano m.in., że skutecznie zmniejsza glikemii w cukrzycy typu 2 po dodaniu do pioglitazonu, przy równoczesnym niwelowaniu przyrostu masy ciała wywoływanego przez ten drugi lek. Po 48 tygodniach leczenia skojarzonego stwierdzono także częstsze (2,9% vs 8,6%) występowanie zakażeń narządów płciowych, ale nie układu moczowego.44 Należy zwrócić uwagę na badanie wskazujące na poprawę kontroli glikemii, stabilizację dawek insuliny i redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych insuliną, u których dodatkowo stosowano dapagliflozynę.45 Podobną skuteczność hipoglikemizującą stwierdzono w cukrzycy typu 2 w przypadku kanagliflozyny dodanej do już nieskutecznej metforminy. Przy dawce 300 mg kanagliflozyny 2 razy dziennie uzyskano większą redukcję odsetka HbA1c o 0,95% w porównaniu z placebo (o 0,22%) i z sitagliptyną (o 0,74%). Stwierdzono natomiast częstsze występowanie zakażeń narządów rodnych u kobiet przyjmujących kanagliflozynę (3–8%) niż w grupie leczonej sitagliptyną (2%).46 Warto też zwrócić uwagę na remogliflozynę, której skuteczność w obniżaniu glikemii wykazano w cukrzycy typu 1, gdy stosowano ją łącznie z insuliną podstawową podawaną w ciągłym wlewie podskórnym.47
W podsumowaniu postępów w roku 2011 zwróciłem uwagę na preparat hamujący kotransporter sodowo glukozowy typu 1 (SGLT1) w jelitach, co powoduje obniżenie glikemii poprzez zmniejszenie wchłaniania glukozy w jelicie, a więc w mechanizmie przypominającym działanie akarbozy oraz leków inkretynowych.48
Przyszłość pokaże, czy proponowane najnowsze rozwiązania, takie jak zastosowanie metazolamidu zwiększającego wrażliwość komórek wątrobowych na insulinę,49 ludzkiego allosterycznego monoklonalnego przeciwciała aktywującego receptor insulinowy50 lub stymulatorów białek G51 znajdą zastosowanie kliniczne.
Nie ma takich wątpliwości w odniesieniu do inhibitorów DPP IV (gliptyn) i agonistów receptora GLP 1 – czyli leków inkretynowych. Leki te, zwłaszcza gliptyny, w krótkim czasie stały się – poza Polską, gdzie ciągle nie są refundowane – podstawowymi lekami w leczeniu cukrzycy typu 2. Obecnie badania koncentrują się na ich działaniach pozaglikemicznych (np. na układ sercowo naczyniowy) oraz na poszukiwaniu długo działających agonistów receptora GLP 1 podawanych pozajelitowo.52 Bardzo obiecujące są badania, które wykazują, że gliptyny wpływają korzystnie nie tylko na glikemię, ale hamują apoptozę komórek β i nadmierną proliferację komórek α wysp Langerhansa.53 W przypadku wyczerpania skuteczności gliptyny istnieje jeszcze możliwość włączenia np. liraglutydu, który w badaniu trwającym 52 tygodnie poprawiał wyrównanie glikemii, masę ciała, a nawet (pomimo stosowania we wstrzyknięciach) satysfakcję z leczenia, chociaż zwiększał dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.54 Dodanie eksenatydu do leczenia glarginą powodowało poprawę wyrównania glikemii oraz umożliwiało redukcję masy ciała.55 Do stosowanych raz dziennie agonistów receptora GLP 1 dołączył nowy lek – liksyzenatyd, skuteczny także w monoterapii cukrzycy typu 2.56 Ważnym kierunkiem poszukiwań są preparaty agonistów receptora GLP 1, które można by wstrzykiwać co kilka dni. W przedłużonej do 84 tygodni obserwacji, prowadzonej wcześniej przez 26 tygodni, porównania glarginy podawanej raz dziennie i eksenatydu o przedłużonym działaniu podawanego raz w tygodniu, wykazano utrzymującą się lepszą skuteczność hipoglikemizującą, redukcję masy ciała oraz mniejsze ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu eksenatydu.57 Ciekawe jest porównanie skuteczności i przebiegu leczenia eksenatydem podawanym raz w tygodniu z liraglutydem stosowanym raz dziennie. Wykazano, że efekt kontroli glikemii był zbliżony, natomiast w przypadku eksenatydu stwierdzono mniej objawów niepożądanych.58 Również u pacjentów, u których rozpoczynano leczenie farmakologicznie, wykazano, że egzenatyd podawany raz w tygodniu nie jest gorszy od metforminy, pioglitazonu i sitagliptyny, tak w zakresie kontroli glikemii, jak i działań niepożądanych.59 Także u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano skuteczność taspoglutydu, kolejnego agonisty receptora GLP 1, uzyskując poprawę kontroli glikemii i redukcję masy ciała przy dobrej tolerancji leku.60 U otyłych kobiet bez cukrzycy stwierdzono redukcję masy ciała w wyniku krótkotrwałego podawania eksenatydu, co potwierdza celowość stosowania agonistów receptora GLP 1 w leczeniu otyłości.61 Do pozaglikemicznych efektów leków inkretynowych nawiązują badania Nathansona i wsp. z zastosowaniem eksenatydu podawanego dożylnie u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością serca. Wykazano, że po wlewie eksenatydu poprawiał się wskaźnik sercowy i poprawiały się parametry krążenia płucnego, co skłania do dalszych badań nad wykorzystaniem takiego działania agonistów receptora GLP 1.62 Ogólnie rzecz ujmując, leki inkretynowe stanowią obecnie poważną alternatywę dla klasycznych leków przeciwcukrzycowych w leczeniu cukrzycy typu 2.
Przy omawianiu postępów w farmakoterapii cukrzycy warto się zatrzymać na wybranych badaniach dotyczących analogów insuliny, zwłaszcza długo działających. W kontekście omówionych wyżej zaleceń ADA i EASD7,8 należy rozpatrywać porównanie opcji dodania do metforminy sitagliptyny lub glarginy. Wykazano większą skuteczność glarginy przy jednak nieco większym ryzyku hipoglikemii.63 W metaanalizie porównującej protaminową zawiesinę analogu lispro, glarginę i detemir w leczeniu cukrzycy typu 2 nie wykazano różnic w wyrównaniu glikemii, natomiast przy stosowaniu zawiesiny protaminowej lispro częściej występowały hipoglikemie nocne.64 Kilka artykułów poświęcono badaniom z zastosowaniem insuliny detemir. Wykazano, że mieszanina insuliny detemir z insuliną aspart może być korzystniejsza z farmakodynamicznego punktu widzenia aniżeli podawanie tych analogów oddzielnie.65 Detemir porównano z insuliną NPH jako insuliną podstawową w leczeniu kobiet w ciąży chorych na cukrzycę typu 1. Wykazano mniejszą glikemię na czczo oraz podobny odsetek HbA1c i podobną częstość hipoglikemii.66 Badanie to nie dostarczyło informacji na temat bezpieczeństwa płodu; jak dotąd nie opublikowano żadnego badania poświęconego temu zagadnieniu (z wyjątkiem jednego streszczenia dostępnego w internecie).67 Badanie porównujące ultradługo działający analog degludek z glarginą w cukrzycy typu 1 wykazało podobne parametry wyrównania metabolicznego i mniejsze ryzyko hipoglikemii nocnej przy stosowaniu insuliny degludek.68 Badano także mieszaninę insulin degludek i aspart, którą podawano przy głównym posiłku w ramach intensywnej insulinoterapii w cukrzycy typu 1, w porównaniu z typową terapią basal-bolus; nie stwierdzono istotnych różnic poza rzadszym występowaniem hipoglikemii nocnych i zakażeń.69 Również badanie III fazy porównujące degludek z glarginą w cukrzycy typu 2 wykazało większą skuteczność tej pierwszej insuliny w cukrzycy chwiejnej.70 W innym badaniu u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych lekami doustnymi dołączenie insuliny degludek, w porównaniu z glarginą, dało w rocznej obserwacji podobną kontrolę glikemii przy mniejszej częstości hipoglikemii nocnych.71
Należy też wspomnieć o 12 tygodniowym badaniu nowego długo działającego analogu LY2 605 541 u chorych na cukrzycę typu 2, które wykazało podobną kontroli glikemii, mniejszą częstości nocnych hipoglikemii i wyraźną redukcję masy ciała w porównaniu z glarginą.72
Podsumowując ten rozdział, trzeba podkreślić coraz większe znaczenie nowej grupy leków, jaką stanowią blokery kotransportera sodowo glukozowego typu 2 w nerkach, działające na zupełnie innej zasadzie niż dotychczas stosowane leki przeciwcukrzycowe. Ważne są badania nad gliptynami, które na świecie (poza Polską) zostały zaliczone do podstawowych leków w leczeniu cukrzycy typu 2, a także badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo nowych długo działających analogów insuliny.

PIŚMIENNICTWO

• 43. Valentine V.: The role of the kidney and sodium glucose cotransporter 2 inhibition in diabetes management. Clin. Diabetes, 2012; 30: 151–155
• 44. Rosenstock J., Vico M., Wei L. i wsp.: Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor on HbA1c, body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monoterapy. Diabetes Care, 2012; 35: 1473–1478
• 45. Wilding J.P.H., Woo V., Sofer N. i wsp.: Long term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin. Ann. Int. Med., 2012; 156: 405–415
• 46. Rosenstock J., Aggarwal N., Polidori D. i wsp.: Dose ranging effects of canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, as add on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 1232–1238
• 47. Mudaliar S., Armstrong D.A., Mavian A.A. i wsp.: Remogliflozin etabonate a selective inhibitor of the sodium glucose transporter 2 improves serum glucose profiles in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 2198–2200
• 48. Gorboulev V., Schurmann A., Vallon V. i wsp.: Na+-D glucose cotransporter SGLT1 is pivotal for intestinal glucose absorption and glucose dependent incretin secretion. Diabetes, 2012; 61: 187–196
• 49. Konstantopoulos N., Molero J.C., McGee S.L. i wsp.: Methazolamide is a new hepatic insulin sensitizer that lowers blood glucose in vivo. Diabetes, 2012; 61: 2146–2154
• 50. Bhaskar V., Goldfine I.D., Bedinger D.H. i wsp.: A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes, 2012; 61: 1263–1271
• 51. Burout C.F., Viswanathan P., Marciniak J. i wsp.: TAK 825 versus placebo or glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a phase 2 randomized, double blind placebo controlled trial. Lancet, 2012; 379: 1403–1411
• 52. Mudaliar S., Henry R.R.: The incretin hormones: from scientific discovery to practical therapeutics. Diabetologia, 2012; 55: 1865–1868
• 53. Takeda Y., Fujita Y., Honjo J. i wsp.: Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase 4 inhibition in a streptozotocin induced model of diabetes in mice. Diabetologia, 2012; 55: 404–412
• 54. Pratley R.E., Nauck M.A., Batley T. i wsp.: Efficacy and safety of switching from the DPP 4 inhibitor sitagliptin to the human GLP 1 analog liraglutide after 52 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 1986–1993
• 55. Rosenstock J., Shenouda S.K., Bergenstal R.M. i wsp.: Baseline factors associated with glycemic control and weight loss when exenatide twice daily in added to optimized insulin glargine in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 955–958
• 56. Fonseca V.A., Alvarado Luiz R., Raccah D. i wsp.: Efficacy and safety of the once daily GLP 1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy. Diabetes Care, 2012; 35: 1225–1231
• 57. Diamant M., Van Gaal L., Stranks S. i wsp.: Safety and efficacy of once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes over 84 weeks. Diabetes Care, 2012; 35: 683–689
• 58. Buse J.G., Nauck M., Forst T. i wsp.: Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION 6): a randomised open label study. Lancet, 2012, Nov. 7; doi.org/10.1016SO140 6736(12)1267–7
• 59. Russel Jones D., Cuddihy R.M., Hanefeld M. i wsp.: Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug naive patients with type 2 diabetes (DURATION 4). Diabetes Care, 2012; 35: 252–258
• 60. Raz I., Fonseca V., Kipnes M. i wsp.: Efficacy and safety of taspoglutide monotherapy in drug naive type 2 diabetic patients after 24 weeks of treatment. Diabetes Care, 2012; 35: 485–487
• 61.  Dushay J., Gao C., Gopalakrishnan G.S. i wsp.: Short term exenatide treatment leads to significant weight loss in subset of obese women without diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 4–11
• 62. Nathanson D., Ullman B., Lofstrom U. i wsp.: Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double blind, randomised controlled clinical trial of efficacy and safety. Diabetologia, 2012; 55: 926–935
• 63.  Aschner P., Chan J., Owens D.R. i wsp.: Insulin glargine versus sitagliptin in insulin naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open label trial. Lancet, 2012; 9 June. Doi:10.1016/SO140 6736(12)60 439 S
• 64.  Esposito K., Chiodini P., Capuano A. i wsp.: Basal supplementation of insulin lispro protamine suspension versus insulin glargine and detemir for type 2 diabetes: meta analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care, 2012; 35: 2698–2705
• 65.  Cengiz E., Swan K.L., Tamborlane W.V. i wsp.: The alteration of aspart insulin pharmacodynamics when mixed with detemir insulin. Diabetes Care, 2012; 35: 690–692
• 66. Mathiesen E., Hod M., Ivanisevic M. i wsp.: Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 2012–2017
• 67. McElduff A.: Insulin detemir in pregnancy: a small but significant step forward? Diabetes Care, 2012; 35: 1968–1969
• 68. Heller S., Buse J., Fisher M. i wsp.: Insulin degludec an ultra longacting basal insulin versus insulin glargine in basal bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN basal bolus type 1): a phase 3 randomised, open label, treat to target non inferiority trial. Lancet, 2012; 379: 1489–1497
• 69. Hirsch I.B., Bode B., Courreges J.-P. i wsp.: Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal bolus regimen in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 2174–2181
• 70. Garber A.J., King A.B., Del Prato S. i wsp.: Insulin degludec an ultra longacting basal insulin versus insulin glargine in basal bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN basal bolus type 2): a phase 3 randomised, open label, treat to target non inferiority trial. Lancet, 2012; 379: 1498–1507
• 71. Zinman B., Philis Tsimikas A., Cariou B. i wsp.: Insulin degludec versus insulin glargine in insulin naive patients with type 2 diabetes. A 1 year, randomized, treat to target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care, 2012; 35: 2464–2471
• 72. Bergenstal R.M., Rosenstock J., Arakaki R.F. i wsp.: A randomized, controlled study of once daily LY2 605 541, a novel long acting basal insulin, versus insulin glargine in basal insulin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 2140–2147