dr med. Marek Bodzioch
Zakład Neurogenetyki, Katedra i Klinika Neurologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
Gwałtowny postęp w dziedzinie badań genetycznych, który nastąpił na przełomie XX i XXI wieku, umknął uwadze nie tylko ogółu społeczeństwa, ale również świata lekarskiego. Bardzo wielu lekarzom genetyka kojarzy się z grupą rzadkich i nieuleczalnych chorób genetycznych, z którymi, jak im się wydaje, nie mają zbyt często do czynienia (a może czasem nie dokładają wszystkich starań, aby takie choroby rozpoznać), dziedzina ta nie budzi zatem ich zainteresowania. Dokonań genetyki w ostatnich latach, a także przyszłych osiągnięć, przewidywanych całkiem realnie w niedługim czasie, nie należy jednak traktować obojętnie. Najnowsze odkrycia, nawet jeśli dotyczyły pierwotnie rzadkich chorób, często mają znaczenie dla szerszych grup pacjentów, a nawet całej populacji, o czym, mam nadzieję, przekona Czytelników niniejszy artykuł.
Działanie genomu można przyrównać do funkcjonowania systemu operacyjnego w komputerze. Przeciętny użytkownik komputera zwykle nie zastanawia się nad tym, jak działa system Windows, a niektórzy zapewne nawet nie zdają sobie sprawy, że w ogóle takie oprogramowanie jest im potrzebne – po prostu włączają sprzęt i uruchamiają ulubioną aplikację (np. program eMPendium!). Pechowcy, nieliczni na szczęście, uświadamiają sobie znaczenie systemu operacyjnego, w chwili gdy system ów wydaje komunikat o błędzie krytycznym, uniemożliwiającym dostęp do wszelkich danych i programów. Powszechnie natomiast występują drobniejsze problemy, wynikające z różnorodnych błędów skryptu, które pojawiają się w pewnych szczególnych sytuacjach – a to system wolniej działa po włączeniu dodatkowej opcji, a to zawiesza się po wyborze jakiejś aplikacji – cóż, rzecz dobrze znana użytkownikom Windows.
Odpowiednikiem błędu krytycznego w skrypcie komputerowym są w genetyce mutacje patogenne, wywołujące tzw. choroby jednogenowe, których przyczyną jest mutacja pojedynczego genu. Efekty biologiczne mutacji genowej są w tym przypadku na tyle poważne, że niezależnie od jakichkolwiek innych czynników genetycznych i niegenetycznych (środowiskowych) zawsze prowadzą do rozwoju klinicznych objawów swoistego zespołu genetycznego. Ze względu na bezpośredni związek choroby z jednym genem zespoły te cechuje regularne i przewidywalne dziedziczenie zgodnie z prawami Mendla. Rzadkie występowanie tych chorób w dużej mierze można wyjaśnić ciężkością ich następstw klinicznych – chorzy nosiciele mutacji umierają w wieku dziecięcym, zanim zdążą przekazać defekt genetyczny potomstwu, a jeśli dożywają wieku dorosłego, wykazują zwykle poważne zaburzenia, znacznie zmniejszające ich szanse na posiadanie dzieci, czyli, jak się to mówi w genetyce, odniesienie sukcesu reprodukcyjnego. W tym miejscu może się pojawić pytanie, dlaczego więc te „złe”, patogenne mutacje nie zostały wyeliminowane w przeszłych pokoleniach. Otóż w trakcie podziałów komórkowych przy przepisywaniu informacji genetycznej zdarzają się błędy. Jeżeli pojawią się w komórkach rozrodczych, mogą stać się przyczyną choroby genetycznej u potomstwa. Zjawisko powstawania takich błędów jest jednak zupełnie naturalne – bez niego trudno byłoby nawet mówić o ewolucji. Większość tych błędów nie powoduje zresztą uchwytnych następstw, a te, które są korzystne, też nie budzą niczyjego niepokoju (rodzice, którym urodzi się geniusz, raczej z tego powodu nie szukają pomocy lekarskiej). Co więcej, osoby bez objawów choroby, będące nosicielami mutacji patogennej w jednym allelu (tzn. mają mutację w jednej kopii genu, podczas gdy druga kopia jest prawidłowa), mogą z tego powodu odnosić dodatkowe korzyści, zwiększające ich sukces reprodukcyjny, a zatem prowadzące do upowszechnienia w danej populacji mutacji, które w przypadku występowania w obu allelach są przyczyną ciężkiej choroby genetycznej. Niektórzy sądzą, że duża częstość nosicielstwa mutacji genu CFTR związanych z rozwojem mukowiscydozy, wynosząca w populacji europejskiej ok. 1/25, wynika z większej odporności nosicieli na gruźlicę, cholerę lub dur brzuszny, co mogło dawać im większą szansę na przeżycie w czasie epidemii tych chorób w przeszłości, zarazem stwarzając okazję do wykorzystania dłuższego życia na poczęcie i odchowanie potomstwa.
Wracając do przykładów komputerowych, odpowiednikiem uciążliwych „bugsów”, rozlicznych pluskiew rozsianych w kodzie oprogramowania, są mutacje na pozór łagodne, nazywane nie mutacjami, a polimorfizmami, z których każda wywiera stosunkowo niewielkie efekty biologicznie, ale łącznie, zwłaszcza gdy u jednej osoby zgromadzi się wiele niekorzystnych wariantów, mogą wywołać bardzo niepożądane skutki. Niemniej jednak nawet szczególnie niekorzystny układ polimorfizmów nie jest równoznaczny z zachorowaniem (w odróżnieniu od chorób jednogenowych, które są, jak napisano wyżej, uwarunkowanych mutacją pojedynczego genu), dopóki ich nosiciel nie znajdzie się w warunkach narażenia na szczególne czynniki środowiskowe. W przypadku cukrzycy, miażdżycy, otyłości, otępienia i wielu innych chorób mówimy zatem, że są to najczęściej choroby uwarunkowane wieloczynnikowo, w których patogenezie odgrywają rolę zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Przykładem może być otyłość, powszechna dolegliwość, na którą niektórzy wydają się bardziej, a inni mniej podatni. Istotnie, postuluje się wiele różnych polimorfizmów genetycznych, które mogą być czynnikami ryzyka otyłości, niemniej jednak warunkiem koniecznym do rozwoju tej przypadłości jest przyjmowanie nadmiaru kalorii z pożywieniem. Część ludzi, genetycznych szczęściarzy, może sobie pozwolić na nieprzejmowanie się dietą, bo ich organizm jest wyposażony w dostatecznie wydajne mechanizmy bezpiecznego pozbywania się nadmiaru kalorii, inni takiego komfortu nie mają, ale wciąż mogą uniknąć otyłości, ograniczając spożywanie pokarmów. Na marginesie warto zauważyć, że osobę, którą dziś, w dobie hipermarketowego rozpasania, nazwiemy genetycznym szczęściarzem, który może bezkarnie korzystać z uroków konsumpcji, w przeszłości uznalibyśmy być może za genetycznego pechowca. W warunkach niedostatku pożywienia szybsza przemiana materii byłaby raczej przejawem rozrzutności, zbyt szybkiego „przejadania” z trudem zgromadzonych zapasów.
Dlaczego większość chorób wieloczynnikowych, o których tutaj mowa, to raczej choroby wieku średniego i starszego, i dlaczego występują tak często? Nie ma prostych odpowiedzi na to pytanie, jednak w kontekście omawianych zagadnień genetycznych należałoby zwrócić uwagę, że chodzi o choroby, które swoje żniwo zbierają zasadniczo po okresie największej aktywności reprodukcyjnej, tzn. kiedy dzieci są już spłodzone i odchowane. Choroby jednogenowe, zazwyczaj ciężkie i o wczesnym początku, uwarunkowane są pojedynczymi mutacjami, które wywierają silny i jednoznacznie niekorzystny efekt, często prowadząc do wczesnego zgonu lub znaczącej niesprawności. Tymczasem polimorfizmy genetyczne, których jednostkowe działanie jest słabe, nie wpływają istotnie na sukces reprodukcyjny, dlatego bez większych ograniczeń są przekazywane z pokolenia na pokolenie. A to, że w niekorzystnym układzie sprzyjają różnym chorobom, trzeba raczej kłaść na karb ewolucji, która najwyraźniej nie przewidziała reformy ubezpieczeń społecznych i przedłużenia wieku emerytalnego.
Dwie przedstawione wyżej kategorie chorób, całkowicie lub częściowo uwarunkowane czynnikami genetycznymi, reprezentują również dwa podstawowe, wzajemnie się uzupełniające kierunki badań genomu.
Niedługo upłynie 10 lat od ustalenia pełnej sekwencji ludzkiego genomu (Human Genome Project), projektu stanowiącego bez wątpienia kamień milowy w badaniach nad budową materiału genetycznego człowieka. Można go przyrównać do wysiłków pierwszych anatomów, którzy dokonując żmudnych badań sekcyjnych, katalogowali wszystkie narządy i struktury tworzące ludzki organizm. Zainteresowani tym zagadnieniem kilkoma kliknięciami w internetowej przeglądarce mogą łatwo uzyskać dostęp do katalogu wszystkich genów człowieka, osobiście zaznajamiając się z anatomią genomu. Anatomia to jednak nie wszystko. Opis wyglądu i rozmieszczenia różnych narządów mniej lub bardziej jednoznacznie wskazuje, jakie mogą być ich funkcje, ale to dopiero dzięki badaniom fizjologicznym na żyjącym organizmie poznaliśmy działanie i znaczenie poszczególnych tkanek i układów. W odniesieniu do badań genomu wciąż jesteśmy bardziej w fazie anatomii niż fizjologii – wiemy w przybliżeniu, ile mamy genów, ale w większości nie mamy pojęcia, do czego one tak naprawdę służą.
Badania chorób jednogenowych mają ogromne znaczenie, ponieważ dokładnie pokazują, jakie są konsekwencje zaburzenia czynności jednego konkretnego genu. Jak wspomniano wyżej, cechą charakterystyczną tych chorób jest to, że patologiczny fenotyp kliniczny rozwija się wskutek uszkodzenia pojedynczego genu, zazwyczaj niezależnie od występowania jakichkolwiek dodatkowych czynników genetycznych czy środowiskowych. Nieprzypadkowo wiele białek nosi nazwy utworzone bezpośrednio od chorób, w których zidentyfikowano mutacje kodujących te białka genów. Huntingtyna jest zatem białkiem, które jest zmutowane w chorobie Huntingtona, a niedobór lub dysfunkcja dystrofiny jest przyczyną dystrofii mięśniowych Duchenne’a lub Beckera. Pierwsze dane o znaczeniu fizjologicznym tych białek w funkcjonowaniu odpowiednio mózgu i mięśni, uzyskaliśmy, opisując następstwa kliniczne mutacji genów HTT (kodującego huntingtynę) i DMD (kodującego dystrofinę).
Popularne modele tzw. zwierząt znokautowanych, u których sztucznie wywołano mutację określonego genu, okazały się mało adekwatne w odniesieniu do człowieka. Najczęściej w tym celu wykorzystuje się szybko rozmnażające się gryzonie, głównie myszy, szczury lub inne drobne ssaki, które jednak różnią się od nas bardziej, niż można by sądzić na podstawie filmów o Stuarcie Malutkim. Bardziej adekwatne byłyby badania na bliższych nam ewolucyjnie kuzynach człekokształtnych, budzą one jednak uzasadnione wątpliwości etyczne, pomijając już fakt, że wszelkie manipulacje genetyczne byłyby u nich dużo trudniejsze technicznie.
W ostatnich latach obserwujemy zatem powrót zainteresowania rzadkimi chorobami genetycznymi. Każda choroba jednogenowa stanowi niejako model dysfunkcji jednego, konkretnego genu w organizmie człowieka. Cierpienia nielicznych, tych, którzy są nieszczęśliwie dotknięci takimi chorobami, mogą, dzięki badaniom genetycznym, przynieść odkrycia, które zaowocują nowoczesnymi terapiami przydatnymi w leczeniu powszechnych chorób. Oczywiście rezultatem tych badań może być również opracowanie skutecznych metod leczenia samych chorób jednogenowych. Co więcej, w przypadku niektórych z tych chorób (np. niektóre postacie mukopolisacharydozy, choroba Gauchera, choroba Niemanna i Picka typu C) zarejestrowane są już skuteczne metody leczenia. Niestety ze względu na rzadkość występowania choroby (mała liczba pacjentów) oraz innowacyjność terapii (duże koszty badawczo-rozwojowe poniesione przez producenta leku) koszty leczenia są często bardzo duże, co może rodzić pytania o zasadność ponoszenia takich wydatków (zwłaszcza w sytuacji chronicznego niedoboru środków finansowych w ochronie zdrowia). Podejmując takie rozważania, warto pamiętać, ile sami jesteśmy tym chorym winni.
O ile choroby jednogenowe silnie wskazują na fizjologiczną rolę poszczególnych genów, a często wręcz stanowią pierwszą wskazówkę, za co dany gen odpowiada, o tyle silne efekty mutacji patogennej w takim przypadku często prowadzą do zatarcia istotnych interakcji genetyczno-środowiskowych, które mogą być ważne w patogenezie chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo. Zagadnienie to chciałbym zilustrować przykładem choroby Alzheimera, która w większości przypadków uwarunkowana jest wieloczynnikowo (tzn. warunkiem rozwoju choroby jest zarówno wrodzona predyspozycja genetyczna, jak narażenie na niekorzystne czynniki środowiskowe), ale w niewielkim odsetku przypadków ma charakter choroby jednogenowej (czyli jest wówczas uwarunkowana mutacją jednego genu bez względu na to, czy pacjent był narażony na dodatkowe czynniki ryzyka, czy też nie). Jednym z głównych wykładników patofizjologicznych choroby Alzheimera jest gromadzenie się w nadmiarze beta-amyloidu w mózgu. Wśród genów, których mutacje wiążą się z rozwojem różnych jednogenowych postaci choroby Alzheimera, jest również gen APP, kodujący białko prekursorowe beta-amyloidu. Mutacje tego genu, powodujące nadprodukcję beta-amyloidu, prowadzą do rozwoju choroby Alzheimera bez względu na jakiekolwiek inne okoliczności. Co więcej, choroba Alzheimera rozwija się po 40. roku życia u wszystkich chorych na zespół Downa, co łatwo zrozumieć, pamiętając, że gen APP znajduje się w chromosomie 21, a trisomia chromosomu 21 stanowi przyczynę zespołu Downa. Niemniej jednak u większości chorych na chorobę Alzheimera (tę uwarunkowaną raczej wieloczynnikowo niż jednogenowo) nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości dotyczących genu APP, a zatem nadmiar beta-amyloidu w mózgu musi u nich wynikać z innych przyczyn (np. wtórnego pobudzenia aktywności APP lub upośledzonej degradacji beta-amyloidu). Przykład ten wskazuje, że pełne poznanie działania genomu wymaga badania zarówno chorób jednogenowych, jak i tych uwarunkowanych wieloczynnikowo.
O najnowszych metodach poszukiwania genetycznych podstaw tych chorób traktować będzie druga część artykułu.
