dr n. med. Agnieszka Giza

Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Skróty: DLBCL – chłoniak rozlany z dużych komórek B, FL – chłoniak grudkowy, HDAC – deacetylaza histonowa, MCL – chłoniak z komórek strefy płaszcza, NHL – chłoniaki nieziarnicze, PKC – kinaza białkowa C

Chłoniaki stanowią heterogenną grupę nowotworów charakteryzującą się klonalnym rozrostem limfocytów B, limfocytów T lub limfocytów naturalnie cytotoksycznych (NK) na różnym etapie różnicowania lub transformacji. W aktualnej klasyfikacji WHO z 2008 roku wyróżniono chłoniaki z komórek B oraz chłoniaki z komórek T i NK, natomiast chłoniak Hodgkina, dawniej nazywany ziarnicą złośliwą, został oddzielony od innych chłoniaków, tzw. nieziarniczych (non‑Hodgkin lymphoma – NHL). Poznanie patogenezy chłoniaka Hodgkina wykazało jednak, że komórki nowotworowe wywodzą się z limfocytów B. NHL reprezentują 3–5% wszystkich rozpoznawanych nowotworów, a zapadalność wynosi 2–18/100 000. Liczba nowych zachorowań rośnie o 3–4% rocznie, co wynika ze starzenia się populacji i większego rozpowszechnienia czynników ryzyka, np. zakażenia wirusem HIV lub leczenia immunosupresyjnego, a także z udoskonalania metod diagnostycznych.1 Pomimo lepszego rozumienia biologii chłoniaków, doskonalenia klasyfikacji, wyodrębniania czynników rokowniczych uwzględniających parametry zależne od biologii nowotworu oraz odpowiedzi organizmu chorego na chorobę nowotworową, poprawy tolerancji intensywnego leczenia i szerokiego wyboru schematów chemioterapii – wyniki leczenia NHL pozostają niezadowalające. Chociaż dzięki zastosowaniu chemioimmunoterapii udaje się wyleczyć około 50% chorych na chłoniaki agresywne o dynamicznym przebiegu, wciąż wielu chorych umiera z powodu oporności na leczenie lub nawrotu choroby nowotworowej.

Klasyczne metody leczenia NHL obejmują chemioterapię konwencjonalną i radioterapię oraz wysokodawkowaną chemioterapię wspomaganą autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku kostnego. Początkowo próby poprawy skuteczności leczenia chłoniaków koncentrowały się na wprowadzeniu dodatkowych cytostatyków do standardowych protokołów chemioterapii lub na próbie zwiększenia intensywności leczenia poprzez zwiększenie dawek cytostatyków lub skrócenie czasu pomiędzy cyklami chemioterapii. Objawy niepożądane oraz toksyczność wczesna i późna chemioterapii, zwłaszcza wysokodawkowanej, wynikają z jej nieswoistego działania i nie pozwalają na zastosowanie cytostatyków w dawce niezbędnej do zniszczenia wszystkich komórek nowotworowych. W ostatnich latach badania koncentrują się na poszukiwaniu leków skierowanych wybiórczo na komórki nowotworowe, czyli na terapii celowanej wykorzystującej metody biologii molekularnej i immunologii. Umożliwiły to postępy w dziedzinie biologii nowotworów, przede wszystkim lepsze zrozumienie mechanizmów wzrostu, proliferacji i śmierci komórek nowotworowych. Celem może być mikrośrodowisko komórek nowotworowych, zahamowanie dróg wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału dla proliferacji lub czynniki promujące apoptozę oraz wpływające na syntezę DNA w komórkach chłoniaków. Nowe leki o alternatywnym do chemioterapii mechanizmie działania stosuje się w skojarzeniu z leczeniem standardowym lub w monoterapii – na razie w ramach badań klinicznych.

Przeciwciała monoklonalne

Niekwestionowane miejsce w leczeniu NHL zajęła immunoterapia. W 1997 roku został zarejestrowany rytuksymab, czyli chimeryczne (ludzko‑mysie) przeciwciało przeciwko antygenowi CD20 obecnemu na większości komórek nowotworowych chłoniaków wywodzących się z limfocytów B. Aktualnie chemioimmunoterapia rytuksymab–CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna [syn. hydroksydaunorubicyna], winkrystyna [Oncovin], prednizon) jest standardem leczenia chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B‑cell lymphoma – DLBCL). Podobnie standardem leczenia chłoniaka grudkowego (follicular lymphoma – FL) jest rytuksymab stosowany w skojarzeniu z cytostatykami oraz w leczeniu podtrzymującym remisję choroby.

Kolejnym etapem w rozwoju przeciwciał monoklonalnych jest ich modyfikacja, która może polegać na opracowywaniu przeciwciał humanizowanych lub ludzkich w celu zmniejszenia ich immunogenności i wzmocnienia immunologicznych mechanizmów działania, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, na łączeniu przeciwciał z toksynami (tzw. immunotoksyny), izotopami (radioimmunoterapia) lub cytostatykami, a także na wytworzeniu przeciwciał biswoistych.
Radioimmunoterapia jest nową metodą leczenia NHL B‑komórkowych, pozwalającą na precyzyjne, wycelowane dostarczenie radionuklidu na powierzchnię komórki nowotworowej. Radionuklid emituje promieniowanie β, które niszczy komórki nowotworowe poprzez wytwarzanie pęknięć w nici DNA.2

W badaniach klinicznych stosowane są również inne przeciwciała monoklonalne (tab.); niektóre z nich są już zarejestrowane w leczeniu chłoniaków.

 

Antygen	Właściwości	Właściwości
CD20	rytuksymab	przeciwciało chimeryczne ludzko-mysie
	ibritumomab tiuksetan	raioimmunoterapia 90 Y
	tositumomab	radioimmunoterapia 131 I
	obinutuzumab (GA101)	przeciwciało humanizowane; silniejsze wiązanie komórek efektorowych przez FcγR
	ofatumumab	przeciwciało ludzkie; silniejsze wiązanie komórek efektorowych przez FcγR
CD22	epratuzumab	przeciwciało humanizowane; stosowane w leczeniu chłoniaków B‑komórkowych i w toczniu rumieniowatym układowym
	inotuzumab ozogamycyna (CMC‑544)	toksyna bakteryjna kalichemycyna
CD30	brentuksymab vedotin (SGN‑35)	toksyna – aurestatyna; stosowany w leczeniu chłoniaka Hodgkina i anaplastycznego
CD52	alemtuzumab	stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej i w chłoniakach T‑komórkowych
CD19/CD3	blinatumomab	przeciwciało bispecyficzne stosowane w ostrej białaczce limfoblastycznej
FcγR – receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin IgG

Leki wpływające na mikrośrodowisko nowotworu

W węźle chłonnym zajętym przez komórki chłoniakowe współistnieją nienowotworowe limfocyty T, komórki dendrytyczne, makrofagi i naczynia, stanowiące mikrośrodowisko warunkujące i podtrzymujące wzrost nowotworu. Nowe leki upośledzające prawidłowe funkcjonowanie mikrośrodowiska nowotworu mogą zahamować jego wzrost. Jedną z grup tych leków stanowią leki immunomodulujące. W leczeniu NHL wykorzystuje się lenalidomid, nowszą pochodną talidomidu – leku już powszechnie stosowanego w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Jego efekt antyproliferacyjny polega na hamowaniu czynnika jądrowego κB (NF-κB), bezpośredniej stymulacji wewnętrznego szlaku apoptozy, hamowaniu szlaku kinazy Akt i na wzroście ekspresji genu supresorowego p21, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. Lenalidomid wykazuje szczególną skuteczność w leczeniu chłoniaka z komórek strefy płaszcza (mantle cell lymphoma – MCL). W badaniu NHL‑002 uzyskano odpowiedź na leczenie u 53% chorych z nawrotem tego chłoniaka, a czas trwania odpowiedzi wynosił 13,7 miesiąca. W badaniu NHL‑003, w którym stosowano lenalidomid w agresywnych chłoniakach w razie nawrotu lub oporności na leczenie, odpowiedź na leczenie trwała średnio 11 miesięcy, przy czym w grupie chorych na MCL odpowiedź uzyskano u 43% chorych. Lenalidomid, podobnie jak talidomid, może wykazywać działanie teratogenne oraz zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo‑zatorowych.3‑5

Denileukina difitoks (Dd), przeciwciało przeciwko IL‑2 połączone z fragmentem toksyny błoniczej, jest kolejnym lekiem działającym na mikrośrodowisko nowotworu, tj. na aktywowane limfocyty T, B i komórki NK oraz na makrofagi, na których jest obecny receptor dla IL‑2. Jest stosowane w leczeniu T‑komórkowego chłoniaka skóry z ekspresją antygenu CD25, opornego na leczenie lub w razie nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu standardowym.6

Leki hamujące szlaki przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego

Liczne cytokiny i czynniki wzrostu mogą aktywować sygnały wewnątrzkomórkowe, co prowadzi do niekontrolowanego namnażania i przeżycia komórek chłoniakowych. Aktywacja receptora BCR (B‑cell receptor) obecnego na komórkach chłoniakowych wywodzących się z limfocytu B powoduje aktywację kinazy Syk (spleen tyrosine kinase) promującej wzrost, proliferację i przeżycie komórki poprzez aktywację kolejnej kaskady kinaz wewnątrzkomórkowych, takich jak kinaza fosfatydyloinozytolu 3 (phosphatyidylinositol 3‑kinase – PI3K), Akt, Ras i mTOR (mammalian target of rapamycin), a także stałą aktywację czynnika jądrowego κB (NF‑κB) i szlaku JAK/STAT.3

Fostamatynib disodowy (R788) jest nowym czynnikiem hamującym kinazę Syk, i tym samym hamującym wzrost komórki. Prowadzone są badania kliniczne I i II fazy z zastosowaniem fostamatynibu w grupie chorych z nawrotem lub opornością na leczenie chłoniaka nieziarniczego B‑komórkowego. Bardzo wstępne wyniki badań informują o możliwości uzyskania odpowiedzi na leczenie u 21% chorych z DLBCL i u 55% z chłoniakiem z małych limfocytów (chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma – CLL/SLL).7

Kinaza tyrozynowa Brutona (Bruton’s tyrosine kinase – BTK) jest kinazą wczesną w całej kaskadzie związanej z BCR, ściśle współpracującą z kinazami Syk i PI3K delta. Jej aktywacja jest niezbędna do uwalniania jonów wapnia z wewnątrzkomórkowych zapasów, organizacji cytoszkieletu komórki i aktywacji czynników transkrypcyjnych, w tym NF‑κB.3 Ibrutynib (PCI‑32 765), doustny inhibitor BTK, jest stosowany w ramach badań klinicznych w leczeniu NHL B‑komórkowych z nawrotem lub opornością choroby na wcześniej stosowane leczenie. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 60% spośród 50 chorych leczonych ibrutynibem. Największą skuteczność leku zaobserwowano u chorych z MCL (78% odpowiedzi) i z CLL/SLL (69%), bez znaczącej toksyczności narządowej czy mielosupresji.8,9
Mutacja genu kodującego enzym cytoplazmatyczny kinazę Janusa 2 (JAK2) występuje u większości chorych na nowotwory mieloproliferacyjne. Jednak szlak JAK2/STAT wskutek aktywacji białek transkrypcyjnych STAT jest także aktywowany w NHL i chłoniaku Hodgkina, i może być również celem dla nowej klasy leków. Doustny inhibitor JAK2 (SB1518) zastosowano w ramach badania klinicznego I fazy u chorych z nawrotem NHL B‑komórkowego. U 55% chorych wykazano redukcję masy guza, a czas wolny od progresji choroby u ocenianych chorych wynosił 6 miesięcy. Nie obserwowano znaczącej toksyczności leczenia, w tym także hematologicznej; jedynie odnotowano niewielkiego stopnia zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.3,10

Wewnątrzkomórkowy szlak przewodzenia PI3K/AKT/mTOR (PAM) odgrywa ważną rolą w proliferacji i wzroście prawidłowych oraz nowotworowych komórek. Zahamowanie kinazy serynowo/treoninowej mTOR prowadzi do śmierci komórki. Zahamowanie poszczególnych składowych osi PAM tym samym stanowi dobry cel dla nowej klasy leków w leczeniu chłoniaków złośliwych.3

Kinaza PI3K odgrywa kluczową rolę w metabolizmie, proliferacji i przeżyciu limfocytów i podlega często deregulacji w chłoniakach B-komórkowych. Do chwili obecnej dysponujemy nowym lekiem stosowanym w ramach badań klinicznych doustnym, selektywnym inhibitorem PI3K izoformy p110δ – lekiem CAL‑101. U chorych z nawrotem NHL obserwowano po zastosowaniu CAL‑101 ponad 70% remisji choroby.3,11

Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się 4 inhibitory mTOR – kolejnej składowej szlaku przewodzenia PAM. Są to leki doustne: rapamycyna (sirolimus) i ewerolimus, oraz dożylne: deforolimus i temsirolimus. Temsirolimus jest zarejestrowany w leczeniu raka nerki z przerzutami, natomiast w leczeniu NHL B‑komórkowych jest stosowany w ramach badań klinicznych. Największe doświadczenie w leczeniu temsirolimusem (CCI‑779) zebrano u chorych z nawrotem MCL, uzyskując u 41% chorych odpowiedź na leczenie. Próbując odpowiedzieć na pytanie, czy temsirolimus jest skuteczny w leczeniu innych chłoniaków B‑komórkowych, przeprowadzono badanie I fazy, które dowiodło wysokiej skuteczności leku u chorych z chłoniakiem grudkowym, bo aż u 54%, i długotrwałą – około 13‑miesięczną – odpowiedź na lek. W przypadku pacjentów z chłoniakiem agresywnym odpowiedź na leczenie stwierdzono jedynie u 28% chorych i trwała zaledwie 2,5 miesiąca. Aktualnie trwają także badania II fazy z ewerolimusem u chorych z B‑komórkowym NHL. Inhibitory mTOR mają znaczące działania niepożądane; temsirolimus wykazuje toksyczność hematologiczną odwracalną (głównie małopłytkowość, ale także leukopenię), powoduje hipertriglicerydemię i hipercholesterolemię, zaburzenia w obrębie przewodu pokarmowego, a także charakterystyczne dla leku śródmiąższowe zapalenie płuc.3,12‑15

Zwiększona ekspresja izoformy β kinazy białkowej C (protein kinase C – PKC) występuje w chłoniakach B‑komórkowych, w tym w DLBCL, i ma znaczenie rokownicze. PKC przekazuje i wzmacnia sygnał od receptora BCR, a także stymuluje angiogenezę zależną od czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Enzastauryna – doustny inhibitor kinazy serynowo/treoninowej – hamuje PKCβ, a także szlak PI3K/AKT, tym samym hamując proliferację komórek nowotworowych i pobudzaną przez guz angiogenezę, natomiast aktywuje apoptozę. Zastosowanie enzastauryny w monoterapii chłoniaków agresywnych nie jest szczególnie skuteczne, ale wydaje się, że może wydłużyć okres stabilizacji choroby. W chłoniakach o niskim stopniu złośliwości, np. w FL, uzyskano odpowiedź na monoterapię enzastauryną u 25% chorych.16,17

Proteasomy wewnątrzkomórkowe – enzymy, których zdaniem jest degradacja białek – występują w komórkach nowotworowych w większej ilości niż w prawidłowych. Zahamowanie enzymów proteasomu wiąże się między innymi z zahamowaniem czynnika transkrypcyjnego NF‑κB i w efekcie z apoptozą komórki nowotworowej. Inhibitor proteasomu – bortezomib – jest ważnym lekiem stosowanym w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Bortezomib jest także zarejestrowany w leczeniu chorych z nawrotem MCL, u których monoterapia tym lekiem prowadzi do remisji – według różnych danych – w 41–58% przypadków ¹ . W FL z nawrotem choroby po 3 liniach leczenia odpowiedź w wyniku monoterapii bortezomibem uzyskano u 77% chorych. Czynnikiem ograniczającym niejednokrotnie stosowanie tego leku jest neurotoksyczność w postaci neuropatii obwodowej. Nowy inhibitor proteasomu, pozbawiony neurologicznych działań niepożądanych karfilzomib jest w trakcie badań klinicznych 1 i 2 fazy.18,19

Leki uszkadzające DNA

Kolejna nowa grupa leków, która ma zastosowanie w leczeniu NHL, to leki powodujące śmierć komórki poprzez uszkodzenie DNA. Jednym z nich jest zsyntetyzowana w 1963 roku w NRD bendamustyna, która łączy właściwości związ­ków alkilujących i analogów purynowych. Bendamustyna indukuje śmierć komórki poprzez aktywację drogi zależnej od p53. Bendamustyna znalazła zastosowanie kliniczne w ostatnim dziesięcioleciu w leczeniu chorób limfoproliferacyjnych. W 2008 roku została zarejestrowana w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej w Stanach Zjednoczonych, a w 2010 roku – w krajach Unii Europejskiej. Bendamustyna jest także stosowana w leczeniu innych NHL B‑komórkowych o niskim stopniu złośliwości po transformacji w postaci bardziej agresywne. W tej grupie odpowiedź na leczenie uzyskano u 77% chorych, w tym u 61% chorych z opornością na leki alkilujące i u 62% opornych na fludarabinę, co dowodzi braku oporności krzyżowej bendamustyny. Podobnie w grupie chorych na chłoniaka o niskim stopniu złośliwości, opornego na rytuksymab, obserwowano remisję u 84% chorych, w tym u 32% całkowitą, a u 52% częściową. Leczenie bendamustyną jest dobrze tolerowane; najczęściej występujące objawy niepożądane związane są z zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego w postaci nudności i wymiotów, a także z supresją szpiku w postaci pancytopenii.20,21

Następnym nowym lekiem hamującym syntezę DNA, który znalazł zastosowanie w farmakoterapii chłoniaków, jest pralatreksat – nowy antagonista kwasu foliowego zaburzający syntezę DNA w komórce poprzez odwracalne zahamowanie reduktazy dihydrofolianowej, co hamuje tworzenie koniecznych dla budowy DNA analogów purynowych. W porównaniu z metotreksatem pralatreksat działa bardziej wybiórczo na komórki nowotworowe, wykazuje większą akumulację wewnątrzkomórkową i jest mniej toksyczny dla zdrowych komórek i tkanek. Pralatreksat wykazał znaczącą skuteczność w leczeniu chłoniaków T‑komórkowych. W bardzo wstępnych badaniach u 4 chorych z nawrotem lub z opornością na dotychczasowe leczenie chłoniaka T‑komórkowego uzyskano długotrwałą całkowitą remisję choroby.22
Leki promujące apoptozę komórki

W komórkach nowotworowych często obserwuje się zwiększoną aktywność enzymu deacetylazy histonowej (histone decetylase – HDAC). Spowodowana tym hiperacetylacja białek histonowych hamuje ekspresję genów odpowiedzialnych za podział komórki nowotworowej, angiogenezę i promuje apoptozę. Zahamowanie aktywności HDAC prowadzi do przywrócenia prawidłowej drogi enzymatycznej powodującej śmierć komórki. Inhibitory HDAC aktywują apoptozę, hamują angiogenezę i poprzez aktywację białka p21 prowadzą do zahamowania cyklu komórkowego, a tym samym do zahamowania wzrostu komórek nowotworowych. Worinostat i romidepsyna (depsipeptyd) zostały przebadane i zaakceptowane w leczeniu T‑komórkowych chłoniaków skóry. Natomiast panobinostat (LBH589), doustny inhibitor HDAC, jest stosowany w ramach badań klinicznych II fazy w leczeniu chłoniaka Hodgkina; w grupie chorych z nawrotem tego chłoniaka obserwowano u 18% chorych odpowiedź na leczenie.23‑25

Podsumowanie

Nowe możliwości leczenia chłoniaków obejmują leki o alternatywnym do chemioterapii mechanizmie działania. Przeważająca większość z nich jest stosowana w ramach badań klinicznych u chorych, u których wystąpił nawrót chłoniaka lub oporność na dotychczas stosowane leczenie. Przyszłość leczenia chłoniaków leży w bezpiecznym, dokonanym na odpowiednim etapie choroby skojarzeniu nowych leków z konwencjonalną (immuno)chemioterapią w celu zwiększenia skuteczności leczenia przy minimalizacji skutków niepożądanych. Kolejnym etapem jest skojarzenie dwóch leków o alternatywnym do chemioterapii mechanizmie. Przykładem jest badanie II fazy, w którym jednocześnie stosowano inhibitor mTOR i lenalidomid, i wykazano ich uzupełniające się działanie.
¹ Komentarz redakcji serwisu: aktualna rejestracja w UE obejmuje chorych na szpiczaka plazmocytowego

PIŚMIENNICTWO

1. Vose J.M., Chiu B.C., Cheson B.D.: Update of epidemiology and therapeutics for non‑Hodgkin’s lymphoma. Haematology, 2002; 30: 241–246
2. Tomblyn M.: Radioimmunotherapy for B‑cell non‑Hodgkin lymphomas. Cancer Control, 2012; 19: 196–203
3. Reeder C.B., Ansell S.M.: Novel therapeutic agents for B‑cell lymphoma: developing rational combinations. Blood, 2011; 117: 1453–1461
4. Witzig T.E., Vose J.M., Zinzani P.L. i wsp.: Durable response after lenalidomide oral monotherapy in patients with relapsed or refractory (R/R) aggressive non‑Hodgkin’s lymphoma (a‑NHL): results from an international phase 2 study (CC‑5013‑NHL‑003). Blood, 2009; 114: abstr.1676
5. Habermann T.M., Lossos I.S., Justice G. i wsp.: Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br. J. Haematol., 2009; 145: 344–349
6. Kuzel T.M., Li S., Eklund J. i wsp.: Phase II study of denileukin difitox for previously treated indolent non‑Hodgin lymphoma: final results of E1497. Leuk. Lymphoma, 2007; 48: 2397–2402
7. Friedberg J., Sharman J., Sweetenham J. i wsp.: Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non‑Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2012; 115: 2578–2585
8. Advani R.H., Buggy J.J., Sharman J.P. i wsp.: Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI‑32 765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B‑cell malignancies. J. Clin. Oncol., 2012; 18: 1–9
9. Wiestner A.: targeting B‑cell receptor signaling for anticancer therapy: the Bruton’s tyrosine konase inhibitor Ibrutinib induces impressive responses in B‑cell malignancies. J. Clin. Oncol., 2012; 30: 1–3
10. Younes A., Romaguera J., Fanale M. i wsp.: Phase I study of a novel oral janus kinase 2 inhibitor, SB1518, in patients with relapsed lymphoma:evidence of clinical and biologic activity in multiple lymphoma subtypes. J. Clin. Oncol.; 2012; 30: 4161–4167
11. Furman R.R., Byrd J.C., Flynn I.W. i wsp.: Interim results from a phase I study of CAL‑101, a selective oral inhibitor of phosphatidylinositol 3‑kinase p110d isoform, in patients with relapsed or rgeractory hematologic malignancies. J. Clin. Oncol., 2010; 28: abstr. 3032
12. Smith S.M., Besien K., Karrison T.i wsp.: Temsirolimus has activity in non‑mantle cell non‑Hodgkin’s lymphoma subtypes: the University of Chicago Phase II Consortium. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 4740–4746
13. Witzig T.E., Geyer S.M., Ghobrial I. i wsp.: Phase II trial of single‑agent temsirolimus (CCI‑779) for relapsed mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 5347–5356
14. Ansell S.M., Iinwards D.J., Rowland K.M. i wsp.: Low‑dose single agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 of trial in the North Central Cancer Tretament Group. Cancer, 2008; 113: 508–514
15. Smith S.M., Pro B., Cisneros A. i wsp.: Activity if single agnet temsirolimus in non‑Hodgkin lymphoma subtypes. J. Clin. Oncol., 2008; 26: abstr. 8514
16. Morschhauser F., Seymour J.F., Kluin‑Nelemans H.C. i wsp.: A phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta inhibitor, in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann. Oncol., 2008; 19: 247–253
17. Schwarzberg L., Hermann R.C., Flinnet I.W. i wsp.: Enzastaurin in patiemts with follicular lymphoma results of a phase II study. J. Clin. Oncol.; 20 012; 15: abstr. 8040
18. O’Connor O.A., Wright J., Moskowitz C. i wsp.: Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non‑Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 667–675
19. Goy A., Bernstien S., Kahl B. i wsp.: Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cel lymphoma : uptaded time to event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann. Oncol., 2009; 20: 520–525
20. Friedberg J.W., Cohen P., Chen L. i wsp.: Bendamustine in patients with rituximab‑refractory indolent and transformed non‑Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single agent study. J. Clin. Oncol., 2008; 26: 204–210
21. Kahl B., Bartlett N.L., Leonard J.P. i wsp.: Bendamustine is safe and effective in patients with rituximab‑refractory, indolent B‑cell non Hodgkin’s lymphoma. Blood, 2007; 110: abstr. 1352
22. O’Connor O.A., Hamlin P.A., Portlock C. i wsp.: Pralatexate, a novel class of antifolm with high affinity for the reduced folate carrier‑type 1, produces markes complete and durable remissions in a diversity of chemotherapy refractory cases of T‑cell lymphoma. Br. J. Haematol., 2007; 139: 425–428
23. Carew J.S., Giles F.J., Nawrocki S.T.: Histione deacetylase inhibitors: mechanism of cell death and promise in combination cancer therapy. Cancer, 2008; 269: 7–17
24. Ottmann O.G., Spencer A., Prince H.M. i wsp.: Phase IAII study of oral panobinostat (LBH589), a novel pan‑deacetylase inhibitor (DACi) demonstrating efficacy in patients with advanced hematologic malignancies. Blood, 2008; 112: abstr. 958
25. Younes A., Ong T.C., Ribarg V. i wsp.: Efficacy of panobinostat in phase II study in patients with relapse/refractory Hodgkin lymphoma (HL) after high‑dose chemotherapy with autologous stem cell transplant. Blood, 2009; 114: abstract. 923

Opublikowano w miesięczniku Medycyna Praktyczna 1/2013