dr med. Tomasz Sacha- Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Skróty: CCgR – całkowita remisja cytogenetyczna, CML – przewlekła białaczka szpikowa, CMR – całkowita remisja molekularna, ET – nadpłytkowość samoistna, IMF – samoistne włóknienie szpiku, JAK – kinaza Janusa, KKCz – koncentrat krwinek czerwonych, MMR – większa remisja molekularna, MPN – nowotwory mieloproliferacyjne, PV – czerwienica prawdziwa

Nowotwory mieloproliferacyjne (myeloproliferative neoplasms – MPN) są grupą chorób rozrostowych układu krwiotwórczego wywodzących się z komórki macierzystej, których cechą jest niekontrolowana proliferacja jednej lub więcej linii krwiotworzenia szpikowego, czego wynikiem jest zwiększona liczba komórek w szpiku. Najczęstsze MPN to: czerwienica prawdziwa (polycythemia vera – PV), nadpłytkowość samoistna (essential thrombocythemia – ET), samoistne włóknienie szpiku (idiopathic myelofibrosis – IMF) oraz przewlekła białaczka szpikowa (chronic myeloid leukemia – CML), która z powodu występowania chromosomu Philadelphia (Ph) i/lub genu BCR‑ABL1 jest traktowana odrębnie.

Nowotwory mieloproliferacyjne bez genu BCR‑ABL

Do niedawna leczenie MPN polegało na paliatywnym stosowaniu leków cytoredukujących – nie potrafiono opracować molekularnie zorientowanej terapii celowanej, która w zasadniczy sposób mogłaby zmienić naturalny przebieg tych chorób, tak jak się to stało w przypadku inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr‑abl stosowanych w leczeniu CML. Ta sytuacja zmieniła się w ciągu kilku ostatnich lat dzięki wykryciu u większości chorych na MPN mutacji genu kodującego enzym cytoplazmatyczny zwany kinazą Janusa 2 (JAK2). Mutacja ta wywołuje stałą, niekontrolowaną aktywację tego enzymu. Kinaza JAK2 jest zaangażowana w procesy prawidłowego krwiotworzenia, uczestniczy w reakcjach zapalnych, odpowiedzi immunologicznej, a także pośredniczy w przekazywaniu sygnałów pobudzających produkcję i wydzielanie czynników stymulujących wzrost układu czerwonokrwinkowego (erytropoetyny) i płytkotwórczego (trombopoetyny). Rozregulowanie mechanizmów zależnych od funkcjonowania genu JAK2 gra główną rolę w patologii MPN. Odkrycie to umożliwiło opracowanie nowej klasy leków, będących inhibitorami kinazy JAK2, co zapoczątkowało nową erę leczenia celowanego MPN bez chromosomu Ph. Kilka takich potencjalnych leków pomyślnie przeszło już etap badań klinicznych I i II fazy, i wobec zachęcających wyników tych badań można się spodziewać ich zarejestrowania w nieodległej przyszłości.

Jednym z najszerzej badanych inhibitorów kinazy JAK2 jest ruksolitynib, który stosowano u chorych na PV, ET opornych na dotychczas stosowane leczenie hydroksymocznikiem oraz na włóknienie szpiku samoistne lub wtórne do PV albo ET. Lek ten u większości chorych na PV zapewniał zmniejszenie i dobrą, trwałą kontrolę hematokrytu, zmniejszenie liczby leukocytów oraz rozmiarów śledziony. U większości chorych na ET uzyskano trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi i liczby leukocytów oraz powrót rozmiarów śledziony do normy. U nieco ponad połowy chorych na samoistne lub wtórne włóknienie szpiku uzyskano ponad 50% redukcję rozmiarów śledziony. U większości chorych doszło do istotnej poprawy jakości życia związanej z ustąpieniem objawów ogólnych, takich jak osłabienie i męczliwość, wczesne uczucie sytości i dyskomfort w jamie brzusznej oraz świąd i poty nocne. Wszystkie efekty terapii były niezależne od występowania mutacji genu JAK2.1 Bardzo istotną informacją jest to, że w porównaniu z chorymi leczonymi przed możliwością zastosowania inhibitora kinazy JAK2, pacjenci otrzymujący ten lek osiągnęli znacząco dłuższe przeżycie całkowite podczas prawie 3‑letniej obserwacji.2

Lekami o zbliżonej skuteczności i efektach leczenia u chorych na samoistne lub wtórne włóknienie szpiku są: CYT3873, TG101 348 i SB1518. Te dwa ostatnie poza blokowaniem kinazy JAK2 hamują także kinazę FLT3 (Fetal Liver Tyrosine Kinase 3).4,5 Niestety inhibitory kinazy JAK‑2 tylko u niewielkiego odsetka chorych na IMF zmniejszają nasilenie niedokrwistości i zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Dzieje się tak między innymi dlatego, że leki te nie wpływają na proces włóknienia szpiku, co dla chorych na IMF ma zasadnicze znaczenie. Jedynym wyjątkiem jest preparat LY2784544. Po 5 cyklach leczenia w ramach badania klinicznego I fazy u 3 spośród 5 ocenianych chorych zanotowano zmniejszenie stopnia włóknienia szpiku.6 Inhibitory kinazy JAK‑2 wprawdzie nie eliminują patologicznego klonu komórek w przebiegu MPN, ale stwarzają szansę na osiągnięcie istotnej poprawy w zakresie 2 spośród 3 kluczowych problemów klinicznych występujących w przebiegu IMF (zmniejszenie wielkości śledziony i ustąpienie objawów ogólnych), co należy uznać za znaczący postęp terapii.7

Ostatnio wykazano, że kinaza JAK2 (w zmutowanej lub niezmutowanej formie) ma zdolność do przemieszczania się do jądra komórek różnych linii białaczkowych oraz pierwotnych komórek układu krwiotwórczego, tak zwanych progenitorów, i dokonywania fosforylacji białka histonowego H3. Wynikiem tego jest utrata jego powinowactwa do białka HP 1α (transcriptional repressor heterochromatin protein 1α; heterochromatynowe białko represorowe transkrypcji 1α) hamującego transkrypcję wielu genów. Stanowi to teoretyczne uzasadnienie dla stosowania w MPN jeszcze jednej grupy leków – modyfikujących białka histonowe. Takimi lekami są inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC).8 W badaniach klinicznych prowadzonych u chorych na IMF z zastosowaniem 3 tego typu preparatów (SB939, giwinostat i panobinostat) obserwowano ograniczoną ich skuteczność w wywoływaniu odpowiedzi klinicznej.9,10 Z tego powodu planowane są badania nad skojarzeniem tych substancji z inhibitorami kinazy JAK‑2.

Włóknienie szpiku – samoistne lub wtórne do innych MPN – jest chorobą bardzo trudno poddającą się leczeniu. Przeprowadzenie alogenicznej transplantacji szpiku jest obciążone większym ryzykiem niż w przypadku innych chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, dlatego trwają intensywne poszukiwania leków, które będą w stanie zatrzymać postęp tej choroby. Pomalidomid jest lekiem immunomodulującym, wyróżniającym się skutecznością w badaniach klinicznych prowadzonych u chorych na IMF. Jest nowszą pochodną talidomidu, którego stosowanie w IMF zmniejszało nasilenie niedokrwistości i zapotrzebowania na przetoczenia KKCz. Skuteczność talidomidu była jednak ograniczona, a często wywoływał postępującą polineuropatię obwodową. Pomalidomid jest pozbawiony tego działania niepożądanego. U chorych z mutacją JAK2V617F i bez bardzo dużej splenomegalii zmniejsza nasilenie niedokrwistości, nie wpływa natomiast na wielkość śledziony.11,12 Odpowiedzi u chorych bez mutacji kinazy JAK2 i z dużą splenomegalią uzyskuje się znacznie rzadziej.

Nadzieję na poprawę skuteczności leczenia MPN pokłada się w możliwości stosowania leczenia skojarzonego inhibitorem JAK‑2 między innymi z lekami immunomodulującymi, inhibitorami deacetylacji histonów, czynnikami wzrostu i chemioterapią.

Przewlekła białaczka szpikowa

Poznanie możliwości nowoczesnego leczenia CML wymaga zapoznania się z podstawowymi informacjami na temat patogenezy i możliwości kontrolowania przebiegu leczenia tej choroby. W 1960 roku odkryto występujący u ponad 90% chorych skrócony chromosom 22. pary – tzw. chromosom Philadelphia (Ph).13 U podłoża jego powstania leży genomowa translokacja BCR/ABL1.14 Na matrycy zmutowanego genu BCR‑ABL1 powstaje białko bcr‑abl o nadmiernej, stałej i autonomicznej aktywności enzymatycznej typu kinazy tyrozynowej.15 Jego pojawienie się jest przyczyną powstania i rozwoju CML.16 W 1996 roku zaobserwowano, że zablokowanie aktywności tego enzymu nasila procesy wiodące do naturalnej śmierci komórek białaczkowych (apoptozy). Rewolucyjny postęp w leczeniu CML został zapoczątkowany w czerwcu 1998 roku, kiedy to zainicjowano badanie kliniczne z użyciem imatynibu – pierwszego z inhibitorów kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitor – TKI).17 W onkologii rozpoczęła się era leczenia celowanego.

Głównym zadaniem leczenia CML jest jak największa redukcja liczby komórek białaczkowych zawierających gen BCR‑ABL1. Wyznacza ona typy odpowiedzi na leczenie w zależności od jej głębokości: odpowiedź hematologiczną, cytogenetyczną i molekularną. Niezwykle istotny jest także czas, w którym dana odpowiedź powinna zostać osiągnięta, aby można było uznać ją za optymalną.18 Odpowiedź hematologiczna powinna zostać uzyskana przed upływem 3 miesięcy od chwili rozpoznania choroby. Całkowita remisja cytogenetyczna (eliminacja komórek z chromosomem Ph w badaniu kariotypu – CCgR) powinna zostać uzyskana do 12 miesięcy, natomiast większa remisja molekularna (MMR) – do 18 miesięcy od rozpoznania i rozpoczęcia leczenia imatynibem. Oporność pierwotna obejmuje przypadki nieuzyskania odpowiedniej odpowiedzi na leczenie w zaplanowanym czasie, natomiast wtórna – przypadki utraty pierwotnie osiągniętej odpowiedzi na leczenie.

Dzięki wyjątkowo korzystnym rezultatom leczenia imatynib jest jak dotąd lekiem pierwszego wyboru w terapii CML. Jednak już w kilkanaście miesięcy od rozpoczęcia jego stosowania zaobserwowano, że u części pacjentów odpowiedź na leczenie nie jest optymalna, pojawiły się także pierwsze przypadki oporności.19 Obserwacje te przyspieszyły badania nad opracowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji (TKI 2G), charakteryzujących się większą siłą blokowania kinazy bcr‑abl i możliwością przełamania części mechanizmów oporności na imatynib. Nilotynib i dazatynib – inhibitory drugiej generacji zastosowane u chorych nietolerujących imatynibu lub opornych na ten lek – potwierdziły swoją skuteczność w wielu badaniach naukowych.20,21 Dzięki zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr/abl drugiej generacji istnieje możliwość uzyskania całkowitych odpowiedzi cytogenetycznych u około połowy chorych opornych na leczenie imatynibem i w sposób istotny wydłużenia ich przeżycia. Na rejestrację oczekuje bosutynib, o podobnej skuteczności do wyżej wymienionych leków.22

W toku badań naukowych poświęconych przyczynom oporności na imatynib wykryto dużą liczbę mutacji genu BCR/ABL1 odpowiedzialnych za niewrażliwość zmutowanej kinazy tyrozynowej na ten lek. Wśród nich znalazła się mutacja T315I wywołująca całkowitą oporność na stosowane dotychczas inhibitory (imatynib, nilotynib, dazatynib, bosutynib).

Wykrycie tej mutacji u chorych opornych na imatynib przesądzało do niedawna o konieczności kwalifikacji ich do alogenicznej transplantacji szpiku. Obecnie istnieje już jednak alternatywa dla tej ryzykownej metody leczenia.23,24 Ponatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej ABL oraz kinaz FLT3, RET, KIT, a także kinaz z rodziny FGFR i PDGFR, aktywnym również wobec komórek białaczkowych, w których doszło do powstania mutacji kinazy ABL typu T 315I. Jego zastosowanie stwarza szansę dla większości chorych opornych na leczenie imatynibem, dazatynibem lub nilotynibem obarczonych mutacją T315I na uzyskanie całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej.24 Aktualnie rozpoczynają się badania kliniczne z wykorzystaniem ponatynibu w pierwszym rzucie leczenia.

Po potwierdzeniu skuteczności TKI 2G w leczeniu drugiego rzutu rozpoczęto stosowanie tych leków w pierwszym rzucie terapii, uzyskując bardzo zachęcające rezultaty. MMR, a także odpowiedź molekularna MR4 i MR4,5 występuje znacznie wcześniej i u znacznie większego odsetka chorych otrzymujących TKI 2G niż imatynib. Ponadto zastosowanie TKI 2G w leczeniu początkowym lepiej zabezpiecza przed progresją choroby do bardziej zaawansowanych jej faz.25,26 Bardzo ważne jest rozstrzygnięcie wątpliwości, czy szybkość odpowiedzi uzyskiwanej za pomocą TKI 2G ma istotne znaczenie i przekłada się na przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych. Wiadomo już, że im dłuższy jest czas potrzebny do osiągnięcia CCgR, tym mniejsze są szanse na jej osiągnięcie i tym większe jest ryzyko progresji.17 Ponadto większym odsetkom osiąganych wczesnych odpowiedzi towarzyszy mniejsze ryzyko transformacji i progresji choroby.

Czy możliwe jest całkowite wyleczenie CML za pomocą farmakoterapii? Pierwszych danych o takiej możliwości dostarczyła analiza wyników badania STIM obejmującego 100 chorych, u których odstawiono imatynib po osiągnięciu całkowitej remisji molekularnej (CMR) utrzymującej się co najmniej przez 2 lata. Choroba powróciła (na poziomie wykrywalnym jedynie metodami molekularnymi) u 61% pacjentów, u pozostałych utrzymywała się CMR.27 Prawie wszyscy chorzy, którzy utracili CMR, odzyskiwali ją po ponownym wdrożeniu leczenia, co sugeruje, że odstawienie imatynibu jest bezpieczne, o ile przebieg choroby jest ściśle kontrolowany badaniem RQ‑PCR. Przypuszcza się, że szansa na redukcję liczby komórek białaczkowych do poziomu umożliwiającego przejęcie nad nimi kontroli przez układ immunologiczny może być większa, gdy od początku stosuje się TKI 2G, niż w przypadku leczenia pierwszego rzutu standardową dawką imatynibu. Jeśli jednak liczba ta jest cechą biologiczną charakterystyczną dla poszczególnych chorych na CML, wówczas prawdopodobnie nie ulegnie ona zmianie w odpowiedzi na zastosowane silniejsze inhibitory kinazy tyrozynowej i odsetek utrzymujących się odpowiedzi molekularnych po odstawieniu leczenia może się nie zwiększyć.28 Odstawienie leczenia jest dopuszczalne tylko w ramach badania klinicznego, w którym zapewnione są częste kontrole przebiegu choroby za pomocą badań molekularnych wykonywanych w wystandaryzowanych laboratoriach. Szacuje się, że kryteria kwalifikujące do odstawienia inhibitorów kinaz tyrozynowych spełnia około 10% chorych na CML. Zakładając, że odsetek utrzymującej się trwale odpowiedzi molekularnej mimo odstawienia TKI wyniesie podobnie jak w badaniu STIM około 40%, można przyjąć, iż prawdopodobnie u około 4% chorych będziemy mogli mówić o wyleczeniu.

Jednym z mechanizmów oporności na leczenie i zjawiskiem będącym przyczyną nawrotu choroby jest obecność „uśpionych” białaczkowych komórek macierzystych, które nie są wrażliwe na działanie TKI. Dlatego próby zwiększenia szansy na trwałe wyleczenie polegają na stosowaniu leków działających na tę populację komórek. Aktualnie testuje się kilka takich substancji. Należą do nich m.in. inhibitory białka Smo. Białko Hedgehog (Hh) hamuje aktywność białka Smoothend (Smo), które jest wytwarzane przez komórki podścieliska szpiku i ma regulacyjny wpływ na procesy różnicowania, wzrostu i proliferacji komórek układu krwiotwórczego. Aktywacja białka Smo uruchamia cytoplazmatyczne białko GLI, które aktywuje czynniki transkrypcyjne od niego zależne w jądrze komórkowym, w wyniku czego dochodzi do proliferacji komórek. Zaburzenia regulacji wyżej opisanego układu białek wykrywano w białaczkowych komórkach progenitorowych CML. Aktywacja białek zależnych od Hh i β‑kateniny wywoływała nasilenie proliferacji tych komórek, natomiast zablokowanie ich działania doprowadzało do nasilenia apoptozy lub zatrzymania cyklu komórkowego progenitorów na etapie G(2)/M. Dlatego skojarzone leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych i białka Hh stwarza istotną szansę na wyleczenie chorych na CML. W badaniach klinicznych pozostaje kilka takich substancji (między innymi PF‑04449 913 i LDE225). Zauważono, że zastosowanie leczenia skojarzonego LDE225 z nilotynibem powoduje bardzo silne zahamowanie białaczkowych komórek macierzystych CML.29

Kolejnym nowym kierunkiem jest hamowanie autofagii. Aktywność genu BCR‑ABL1 w przebiegu CML doprowadza do zahamowania zjawiska autofagii (biologiczna konsekwencja braku substancji odżywczych). Imatynib stymuluje zjawisko autofagii w komórkach CML poprzez hamowanie aktywności kinazy bcr‑abl.30 Dowiedziono, że zjawisko wzmożonej autofagii zachodzące w komórkach macierzystych i progenitorowych CML powoduje, iż przeżywają one pomimo stosowanego leczenia TKI. Podanie chlorochiny, która hamuje autofagię aktywowaną imatynibem, wywoływało zwiększoną eliminację komórek, z białaczkowymi komórkami macierzystymi CML włącznie. Możliwość ich eliminacji pod wpływem hydroksychlorochiny przyjmowanej razem z imatynibem jest aktualnie sprawdzana w ramach badania CHOICES.31

Inną możliwością jest hamowanie białka CXCR 4. BCR‑ABL1 blokuje białko CXCR 4, które jest receptorem dla czynnika SDF1 (CXCL12) – chemokiny produkowanej przez komórki podścieliska szpiku, odpowiedzialnej za sprawowanie odpowiedniej kontroli przez te komórki nad komórkami progenitorowymi CML. Zablokowanie działania SDF‑1 powoduje utratę takiej kontroli i „ucieczkę” progenitorów ze szpiku do krwi obwodowej.32 Imatynib normalizuje ekspresję genu CXCR4, co sprawia, że komórki CML migrują do podścieliska i pozostają pod jego kontrolą, jednocześnie jednak zwiększa to przeżywalność tych komórek w stanie „uśpienia”, w którym są niewrażliwe na działanie TKI.33 Dlatego się przypuszcza, że farmakologiczne zahamowanie CXCR4 może spowodować zablokowanie powyższego mechanizmu pierwotnej oporności. Lekiem będącym antagonistą CXCR4 jest pleriksafor. Jego zastosowanie wraz z TKI może poprawić skuteczność leczenia CML.

Z pewnością istnieje wciąż możliwość poprawy wyników leczenia CML. Stosowane dotychczas TKI nie są lekami idealnymi i konieczne jest stworzenie strategii skutecznego leczenia dla chorych odpowiadających nieoptymalnie. Nowym zadaniem jest opracowanie takich sposobów terapii, które mogą w przyszłości doprowadzić do całkowitego wyleczenia z tej choroby bez konieczności przeprowadzenia alogenicznej transplantacji szpiku.

PIŚMIENNICTWO

1. Verstovsek S., Kantarjian H., Mesa R.A. i wsp.: Safety and efficacy of INCB018 424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 1117–1127
2. Verstovsek S., Kantarjian H.M., Estrov Z.: Long‑term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood, 2012; 120: 1202–1209
3. Pardanani A., George G., Lasho T. i wsp.: A phase I/II study of CYT387, an oral JAK‑1/2 inhibitor, in myelofibrosis: significant response rates in anemia, splenomegaly, and constitutional symptoms. Blood (in press)
4. Pardanani A., Gotlib J.R., Jamieson C. i wsp.: Safety and efficacy of TG101 348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. J. Clin. Oncol., 2011; 29: 789–796
5. Deeg H.J., Odenike O., Scott B.L.: Phase II study of SB1518, an orally available novel JAK2 inhibitor, in patients with myelofibrosis. J. Clin. Oncol., 2011; 29 (supl.): abstr. 6515
6. Verstovsek S., Mesa R.A., Kloeker Rhoades S.: Phase I study of the JAK2 V617F inhibitor, LY2 784 544, in patients with myelofibrosis (MF), polycythemia Vera (PV), and essential thrombocythemia (ET). ASH, 2011: abstr. 2814
7. Verstovsek S., Santos F.P.: JAK2 inhibitors: what’s the true therapeutic potential? Blood Rev., 2011; 25: 53–63
8. Quintás‑Cardama A., Kantarjian H.M., Borthakur G.: Therapy with the histone deacetylase inhibitor Sb939 for patients with myelofibrosis. ASH, 2011: abstr. 3863
9. Mascarenhas J., Mercado A., Rodriguez A. i wsp.: Prolonged low dose therapy with a pan‑deacetylase inhibtor, panobinostat (LBH589), in patients with myelofibrosis. Blood, 2011; 118: abstr. 794
10. Rambaldi A., Dellacasa C.M., Finazzi G. i wsp.: A pilot study of the histone‑deacetylase inhibitor givinostat in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Br. J. Haematol., 2010; 150: 446–455
11. Begna K.H., Mesa R.A., Pardanani A. i wsp.: A phase‑2 trial of low‑dose pomalidomide in myelofibrosis with anemia. Leukemia, 2011; 25: 301–304
12. Tefferi A., Verstovsek S., Barosi G. i wsp.: Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with myelofibrosis. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 4563–4569
13. Nowell P.C., Hungerford D.A.: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960; 132: 1497–500
14. Groffen J., Stephenson J.R., Heisterkamp N. i wsp.: Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell, 1984; 36: 93–99
15. Konopka J.B., Watanabe S.M., Witte O.N.: An alteration of the human c‑abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity. Cell, 1984; 37: 1035–1042
16. Daley G.Q., Van Ette R.A., Baltimore D.: Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the p210 BCR‑ABL gene of the Philadelphia chromosome. Science, 1990; 247: 824–830
17. Druker B.J., Talpaz M., Resta D. i wsp.: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr‑Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1031–1037
18. Baccarani M., Cortez J., Pane F. i wsp.: Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 6041
19. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. i wsp.: Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic‑phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2003; 348: 994–1004
20. Kantarjian H., Giles F., Bhalla K. i wsp.: Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML‑CP) with imatinib resistance or intolerance: 2‑year follow‑up results of a phase 2 study. Blood, 2008; 112: abstr. 3238
21. Shah N.P., Kantarjian H., Kim D.W. i wsp.: Six‑year (yr) follow‑up of patients (pts) with imatinib‑resistant or -intolerant chronic‑phase chronic myeloid leukemia (CML‑CP) receiving dasatinib. J. Clin. Oncol., 2012; 30 (supl.): abstr. 6506
22. Gambacorti-Passerini C., Lipton H.J., Teo G.Y.: BELA trial update: Bosutinib (BOS) versus imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia (CPCML) after 30 months of follow-up. J. Clin. Oncol., 2012; 30 (suppl.): abstr. 6512
23. Apperley J.: Part I : mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol., 2007; 8:1018–1029
24. Cortes J.E., Kim D., Pinilla‑Ibarz J. i wsp.: PACE: A pivotal phase II trial of ponatinib in patients with CML and Ph+ALL resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I mutation. 2010 ASCO Annual Meeting: abstr. 6503
25. Hochhaus A., Shah N.P., Cortes J.E.: Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML‑CP): DASISION 3‑year follow‑up. J. Clin. Oncol., 2012; 30 (supl.): abstr. 6504
26. Kantarjian H., Flinn I.W., Goldberg S.: Nilotinib versus imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML‑CP): ENESTnd 3‑year (yr) follow‑up (f/u). J. Clin. Oncol., 2012; 30 (supl.): abstr. 6509
27. Mahon F.X., Réa D., Guilhot J. i wsp.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre stop imatinib (sTiM) trial. Lancet Oncol., 2010; 11: 1029–1035
28. Deininger M.: Curing CML with imatinib – a dream come true? Nat. Rev. Clin. Oncol., 2011; 8: 127–128
29. Irvine D.A., Zhang B., Allan E.K. i wsp.: Combination of the hedgehog pathway inhibitor LDE225 and nilotinib eliminates chronic myeloid leukemia stem and progenitor cells. Blood, 2009; 114: abstr. 1428
30. Helgason G.V., Karvela M., Holyoake T.L.: Kill one bird with two stones: potential efficacy of BCR‑ABL and autophagy inhibition in CML. Blood, 2011; 118: 2035–2043
31. Carella A.M., Goldman J.M., Martinelli G. i wsp.: Chronic myeloid leukemia: the basis of treatment for tomorrow. Haematologica, 2011; 96: 1737–1739
32. Salgia R., Quackenbush E., Lin J. i wsp.: The BCR/ABL oncogene alters the chemotactic response to stromal‑derived factor‑1alpha. Blood, 1999; 94: 4233–4246
33. Jin L., Tabe Y., Konoplev S. i wsp.: CXCR4 upregulation by imatinib induces chronic myelogenous leukemia (CML) cell migration to bone marrow stroma and promotes survival of quiescent CML cells. Mol. Cancer Ther., 2008; 7: 48–58